Доцент
BMB Division
Доктор философии: Государственный университет Нью-Йорка - Стони Брук, 1995
Телефон: (225) 578-0522
Лабораторный телефон: (225) 578-5221
Эл. адрес: [email protected]
Офис: 529 Чоппин Холл
Лаборатория: 531/533 Choppin Hall
Сфера интересов
Основное внимание в наших исследованиях уделяется структурно-функциональным отношениям белков, участвующих в регуляции метаболизма глюкозы на молекулярном уровне. У нас есть особые интересы в системе PFKFB, потому что эта белковая система является ядром контроля метаболизма глюкозы и, таким образом, участвует в различных болезнях, связанных с метаболической аномалией, таких как рак, диабет и кардиомиопатия. На белки PFKFB чувствительно влияют аномальные уровни глюкозы, O2, инсулина / глюкагона и онкогенный стресс. Хроническое воздействие этих стрессов вызывает аномальные ковалентные модификации PFKFBs и, таким образом, вызывает изменения их каталитической активности, субклеточной локализации, популяций и взаимодействия с другими белками. Увеличение таких ковалентных модификаций белков PFKFB, вызванных стрессом, приводит к серьезным или необратимым изменениям метаболизма глюкозы, окислительному стрессу в клетках, скоростям клеточного цикла и образованию новых кровеносных сосудов, что приводит к окончательной гибели клеток.
Наше долгосрочное обязательство состоит в том, чтобы понять, как этот физиологический стресс влияет на белки PFKFB на молекулярном уровне. Для исследований на молекулярном уровне мы в основном используем белковую рентгеновскую кристаллографию с помощью областей молекулярной биологии, химии белка и клеточной биологии. Мы стремимся решать структурные изменения, вызванные связыванием аллостерических лигандов и вызванными стрессом ковалентными модификациями, такими как метилирование, S-глутатионилирование, O-GlcNAcylation и фосфорилирование. Вместе с оценками биологической значимости наши структурные исследования необходимы для понимания структурных механизмов, лежащих в основе клеточных аномалий при заболеваниях.
Кроме того, наше исследование также распространяется на область конструирования лекарств на основе структуры, а также других вычислительных подходов для облегчения открытия лекарств. В настоящее время наши исследования в основном направлены на изучение человеческого PFKFB1 (6-фосфофрукто-2-киназа / фруктоза-2,6-бисфосфатаза) при диабете, PFKFB2 для ишемического миокарда и PFKFB3 при раке. Дополнительные усилия предпринимаются в отношении ДНК (цитозин-5) -метилтрансферазы для перепрограммирования соматических клеток в стволовые клетки с использованием низкомолекулярных соединений, подобных лекарственным средствам.
Избранные публикации
Кавалер, М., Ким, С.-Г., Йим, Ю.-С., Нео, Д. и Ли, Ю.-Х. (2012) «Молекулярная основа реакции фруктоза-2,6-бисфосфатазы PFKFB3: переходное состояние и С-концевая функция». Белки. 80: 1143-53.
Кавалер М., Йим Ю.С., Асамизу С., Нео Д., Махмуд Т. и Ли Ю.-Х. (2012) «Механистический взгляд на синтез 7'-фосфата валидоксиламина от VldE с использованием всего комплекса продуктов» http://dx.plos.org/10.1371/journal.pone.0044934.
Сео М., Кроше Р.Б. и Ли Ю.-Х. (2013). Ориентация на измененный метаболизм - новая терапевтическая стратегия лечения рака. Глава 13, «Дизайн и открытие лекарств от рака, 2-е издание» (S. Neidle, Ed.), Elsevier, San Diego.
Сео М. и Ли Ю.-Х. (2014) «PFKFB3 регулирует гомеостаз окислительного стресса через его S-глутатионилирование при раке». J. Mol. Biol. 426: 830-42.
Kim, J.-D., Rim, JS, Crochet, RB, Lee, Y.-H., Staszkiewicz, J., Gao, R. и Eilertsen, KJ (2014). Химические вещества, облегчающие перепрограммирование: нацеливание на сайт связывания SAM для выявления новых ингибиторов метилтрансферазы. В «Химическая биология в регенеративной медицине: преодоление стволовых клеток и будущая терапия», глава 15, Wiley.
Ландри А.П., Ванг Й., Ченг З., Кроче Р.Б., Ли Й.-Х. и Динг Х. (2016) Флавиновые нуклеотиды действуют как электронные челноки, опосредующие восстановление кластеров [2Fe-2S] в митохондриальной наружной мембране белка митонит. Free Radic Biol Med. 102: 240-247.
Crochet, RB, Kim, J.-D., Lee, H., Yim, Y.-S., Kim, S.-G., Neau, D. и Lee, Y.-H. (2016) «Кристаллическая структура 6-фосфофрукто-2-киназы / фруктоза-2,6-бисфосфатазы сердца (PFKFB2) и ингибирующее влияние цитрата на связывание субстрата». 85: 117-124.
Ким, JD, Yim, YS, Brylinski, M., El-Maghrabi, MR, и Lee, Y.-H. (2017). «Повышение или понижение активности PFKFB3: дезактивация активацией S-глутатионилирования отменяет N-метилирование».
Yim YS, Kim JD, El-Maghrabi MR и Lee Y.-H. (2017). «Повышение или понижение активности PFKFB3: дезактивация с помощью S-глутатионилирования отменяет активацию путем фосфорилирования на Ser461» В процессе подготовки.